Trong năm 1891, Irene Adler nhận trao một bưu kiện cho Bác sĩ Hoffmanstahl, thanh toán cho một lá thư ông yêu cầu. Hoffmanstahl mở gói, kích hoạt một quả bom bên trong nhưng thoát chết nhờ Sherlock Holmes chặn kíp nổ kịp thời. Nhưng Holmes đã tìm thấy Hoffmanstahl bị sát hại sau đó. Adler gặp Giáo sư Moriarty để tìm hiểu sự việc, nhưng Moriarty đã đầu độc cô trong một quán ăn. Holmes đã bị cú sốc vì cái chết của Adler.

Một quãng sau, bác sĩ Watson đến tại 221B phố Baker, nơi Holmes tiết lộ rằng ông đang điều tra một loạt các vụ giết người dường như không liên quan, các cuộc tấn công khủng bố và thâu tóm doanh nghiệp mà ông đã kết nối có sự liên quan với Moriarty. Holmes đã diện kiến với một cô gái thầy bói người Digan Manouche Pháp - Simza, người nhận thư chính thức mà Holmes lấy từ Adler, gửi từ anh trai Rene của cô. Holmes ngăn cản một sát thủ được cử đến giết Simza, nhưng cô chạy trốn trước khi Holmes có thể thẩm vấn cô. Sau đám cưới của Watson và Mary Morstan, Holmes được Moriarty hẹn gặp chính thức lần đầu tiên. Moriarty báo hiệu cho Holmes rằng Adler bị đầu độc và đe dọa sẽ tặng quà cưới nguy hiểm cho Mary Watson nếu Holmes tiếp tục can thiệp vào việc của mình.

Người của Moriarty tấn công Watson và Mary trên một chuyến tàu đi tuần trăng mật của họ. Holmes đã theo sát để bảo vệ họ, đẩy Mary từ tàu xuống một con sông bên dưới cầu, nơi cô được người anh trai Mycroft của Holmes đã chèo thuyền chờ sẵn. Sau khi đánh bại người của Moriarty, Holmes và Watson đến một khu người Digan ở Paris để tìm Simza. Khi tìm thấy Simza, Holmes nói rằng vì Rene đã tiết lộ thân phận của mình với cô nên Moriarty đã cho người truy sát, bởi Rene đang làm việc cho Moriarty, và Holmes cũng nói với cô về kế hoạch hành động của mình. Simza dẫn hai người đến trụ sở của một nhóm phi chính phủ mà cô và Rene đã từng cộng tác trước đây. Họ biết rằng những người phi chính phủ đã bị Moriarty thao túng buộc phải đặt bom theo lệnh.

Bộ ba đến sân khấu một nhà hát ở Paris mà Holmes cho rằng nơi đặt bom. Tuy nhiên, Holmes nhận ra quá muộn rằng ông đã bị Moriarty lừa và bom được đưa vào nơi hội họp trong một khách sạn gần đó; bom giết chết một số doanh nghiệp sản xuất vũ khí. Holmes phát hiện ra rằng quả bom là vỏ bọc cho vụ ám sát Meinhard, một trong những người tham dự, bởi phụ tá Moriarty, Sebastian Moran. Cái chết của Meinhard đã đưa lợi thế quyền sở hữu nhà máy sản xuất vũ khí của Moriarty Meinhard tại Đức. Holmes, Watson và Simza đã vượt qua biên giới tìm đến nhà máy sản xuất vũ khí, nhờ những bức tranh đầu mối mà Rene để lại cho cô em gái.

Tại nhà máy, Moriarty đã bắt và tra tấn Holmes về nơi đến của bức điện tín mà Holmes đã nhờ Watson gởi đi, trong khi trở lại tìm Holmes, Watson bị phục kích dưới làn đạn của Moran. Holmes suy luận âm mưu Moriarty, tiết lộ rằng giáo sư bí mật mua lại cổ phần trong nhiều công ty trục lợi chiến tranh, và dự định sẽ kích động một cuộc chiến tranh thế giới để thu về lợi nhuận lớn cho mình. Trong khi đó, Watson dùng khẩu pháo được Moran che giấu dưới tấm bạt để bắn đổ tháp canh. Ngọn tháp sụp đổ vào kho, nơi Moriarty đang tra xét Holmes. Watson, Simza, và Holmes bị thương gặp nhau và chạy thoát lên một chiếc tàu đang đi qua. Holmes suy luận rằng mục tiêu cuối cùng của Moriarty sẽ là một hội nghị thượng đỉnh hòa bình ở Thụy Sĩ, tạo ra một sự kiện bất đồng mang tầm quốc tế.

Tại hội nghị, Holmes tiết lộ rằng Rene là sát thủ và đang cải trang thành một trong những đại sứ, đã được cho phẫu thuật tái tạo một khuôn mặt khác bởi Bác sĩ Hoffmanstahl. Holmes và Moriarty hẹn nhau ra ngoài ban công để đấu một ván cờ cân não. Watson và Simza tìm thấy Rene và ngăn chặn âm mưu ám sát của anh ta, nhưng Rene đã bị Moran giết bởi một cây kim cực độc trong gậy của hắn. Bên ngoài ban công, Holmes đã tiết lộ với Moriarty rằng trong khi bị tra tấn trước đó, Holmes đã kịp tráo cuốn sổ cá nhân của Moriarty, trong đó ghi lại tất cả các kế hoạch và tài chính của Moriarty bởi một cuốn sổ khác chỉ có những hình vẽ. Bản gốc đã được gửi đến Mary ở London, người giải các mật mã sử dụng trong một cuốn sách mà Holmes đã nhận thấy trong văn phòng Moriarty ở cuộc gặp gỡ đầu tiên của họ. Mẹ Maria đưa các thông tin cho thanh tra Lestrade - người tịch thu tài sản bất chính của Moriarty, làm cho Moriarty tê liệt về tài chính. Holmes và Moriarty cùng dự đoán một cuộc đối đầu về thể chất sắp xảy ra, và cả hai nhận ra Moriarty sẽ giành chiến thắng do Holmes bị chấn thương ở vai. Holmes đã khắc chế được Moriarty trên ban công và cả hai cùng rơi xuống thác nước Reichenbach bên ngoài ban công. Hai người được cho là đã chết.

Sau đám tang của Holmes, Watson và Mary chuẩn bị cho tuần trăng mật muộn của họ, khi Watson nhận được một bưu kiện trong đó có chứa một dụng cụ thở của Mycroft mà Watson đã được thấy trước hội nghị thượng đỉnh. Dự đoán rằng Holmes vẫn còn sống, Watson rời khỏi văn phòng để tìm kiếm người vừa giao hàng. Holmes, đã ẩn mình trong văn phòng của Watson, đọc hồi ký của Watson trên máy đánh chữ và gõ thêm một dấu hỏi sau dòng chữ "kết thúc".